若想攻克抑郁症這一座“大山”,我們需解析其神經環路機制,知其根底,加快研究,方能防患于未然。抑郁症患者的一大特征是情緒狀态十分消沉,以緻于快感缺失,即使做什麼都無法使自己開心。針對這一方向,過去研究表明,伏隔核(Nucleus accumbens, NAc)參與成瘾、獎賞、社會焦慮等行為,是調控獎賞性行為的重要腦區。那麼,NAc是否與抑郁相關呢?
2019年01月10日,《Neuron》雜志在線刊登了洛克菲勒大學Paul Greengard教授的最新重要工作[1],他們發現NAc中膽堿能中間神經元(Cholinergic interneuron, ChI)中超極化激活環核苷酸門控通道2(HCN2)在抑郁相關行為中起至關重要作用。該研究首次發現伏隔核調控抑郁相關行為的神經環路機制,極大提高了人們對抑郁領域的認知。
93歲高齡的Paul Greengard教授
結果
1.抑郁症模型鼠NAc外殼部ChI活性降低
為研究NAc ChI是否參與抑郁相關行為,作者使用三種抑郁症模型鼠——慢性社會挫敗應激模型[2]、慢性束縛應激模型[2]、p11條件敲除模型[3],以ChAT-eGFP标記ChI(圖1A-B)。
小鼠接受10天慢性社會挫敗應激後根據其行為學表征可分為兩組:應激易感型和應激抵抗型。接着,作者使用膜片鉗電生理方法記錄NAc外殼部與核心部ChI,發現易感型小鼠NAc外殼部ChI的發放頻率顯著降低,且發放頻率與小鼠抵抗性呈正相關;而NAc核心部ChI發放頻率維持不變(圖1C-G)。慢性束縛應激模型鼠具有相同現象,而p11條件敲除模型鼠NAc外殼部與核心部ChI發放頻率均有降低,外殼部降低水平更高(圖1H-K)。
綜上,NAc外殼部ChI的活性降低普遍存在于抑郁症模型鼠,表明NAc外殼部ChI參與抑郁相關行為。
圖1 抑郁症模型鼠NAc外殼部ChI活性降低
2.抑制NAc腦區ChI增加小鼠抑郁症易感性
為研究NAc腦區ChI在抑郁行為中的功能,作者在ChAT-Cre小鼠的NAc中雙側注射AAV-DIO-hM4D,通過CNO化學抑制NAc腦區ChI後,急性阈下社會挫敗應激可誘發抑郁行為,體現在快感缺失(anhedonia)現象以及強迫遊泳範式、懸尾範式中小鼠不動(immobility)時間增長(圖2)。
圖2 抑制NAc腦區ChI後,急性應激可誘發抑郁行為
3.激活NAc腦區ChI增加小鼠抑郁症抵抗性
由上文結果可知,NAc腦區ChI活性降低會增加小鼠抑郁症易感性,那麼提高NAc腦區ChI活性是否可反轉上述現象呢?作者就此展開研究。
他們在ChAT-Cre小鼠的NAc中雙側注射AAV-DIO-rM3D,以慢性社會挫敗應激作為行為學範式,發現14天連續注射CNO慢性激活NAc腦區ChI可反轉易感型小鼠的社交躲避行為,即社交行為顯著增加;而1次注射CNO急性激活無此現象(圖3A-D)。電生理實驗結果表明,14天連續注射CNO提高了NAc腦區ChI本底發放水平(圖3E-F)。此外,慢性激活NAc腦區ChI增加了小鼠抑郁症的抵抗性,體現在糖水偏好現象以及強迫遊泳範式、懸尾範式中小鼠不動時間減少(圖3G-L)。
2、3兩部分結果表明,NAc腦區ChI在抑郁行為中起至關重要作用。
圖3 激活NAc腦區ChI反轉抑郁行為
4.抑郁症模型鼠Hcn2基因轉錄水平降低
在了解NAc腦區ChI在抑郁行為中的重要性之後,作者就其分子機制展開進一步研究。他們使用RNA測序技術,發現p11條件敲除鼠NAc腦區ChI中有59個基因轉錄水平下調,54個基因轉錄水平上調(圖4A),其中Hcn2基因轉錄水平大幅降低(圖4B)。Hcn2基因編碼超極化激活環核苷酸門控通道2(HCN2),可調控神經元活性[4]。
接下來,作者研究慢性社會挫敗應激範式中易感型與抵抗型小鼠Hcn基因家族的轉錄水平,發現隻有Hcn2基因在易感型小鼠中轉錄水平顯著降低(圖4C)。電生理結果顯示,p11條件敲除鼠與易感型小鼠NAc腦區ChI中HCN2介導的電流幅度均顯著降低(圖4D-E)。
這些結果表明HCN2表達下調可能會降低NAc腦區ChI活性,進而增加抑郁症的易感性。那麼,此假設真實可靠嗎?
圖4 抑郁症模型鼠Hcn2基因轉錄水平降低
5.抑郁症模型鼠HCN2功能受損導緻ChI活性降低
為驗證上述假設,作者繼續使用膜片鉗電生理方法。他們通過注入-100pA的電流誘導神經元超極化,檢測超極化誘導的去極化水平,此現象與HCN2的功能密切相關[5]。他們發現p11條件敲除鼠與易感型小鼠NAc腦區ChI的超極化誘導的去極化水平顯著降低(圖5A-F),表明HCN2功能受損。此外,藥理學結果顯示,加入HCN2抑制劑ZD7288後NAc腦區ChI發放頻率顯著降低。表明HCN2表達下調确實可以降低NAc腦區ChI活性,進而增加抑郁症的易感性。
圖5抑郁症模型鼠HCN2功能受損導緻ChI活性降低
6.過表達HCN2緩解抑郁相關行為
上文結果表明抑郁症模型鼠中HCN2功能受損,那麼HCN2是否可作為抗抑藥物靶點呢?作者就此展開最後的研究。
他們在ChAT-Cre小鼠的NAc中雙側注射HSV-LSL-HCN2以在NAc腦區ChI中過表達HCN2,發現HCN2通道電流與神經元發放水平顯著上升(圖6A-C)。此外,過表達HCN2增加了小鼠對慢性社會挫敗應激的抵抗性(圖6D-F),也緩解了抑郁相關行為,體現在糖水偏好水平以及強迫遊泳範式、懸尾範式中不動時間的減少(圖6G-L)。
圖6 過表達HCN2緩解抑郁相關行為
總結
當今社會壓力越來越大,抑郁症的發病率也逐年提升,因此解決抑郁症這一難題,刻不容緩。但是,抑郁症的成因與相關神經機制錯綜複雜,我們知之甚少。本篇文章結合電生理、化學遺傳學、行為學等多種方法發現NAc腦區ChI中HCN2參與并調控抑郁相關行為,抑郁症易感性小鼠HCN2表達量降低,導緻ChI發放頻率降低,從而引起小鼠産生抑郁行為。這項研究揭示了抑郁的神經環路以及分子機制(圖7),為臨床治療抑郁症提供了新的藥物靶點——HCN2!
圖7 調控兩種痛覺行為的神經環路示意圖
參考文獻
1.Cheng, J., et al., HCN2 Channels in Cholinergic Interneurons of Nucleus Accumbens Shell Regulate Depressive Behaviors. Neuron, 2019.
2.Akil, H., et al., Treatment resistant depression: A multi-scale, systems biology approach. Neurosci Biobehav Rev, 2018. 84: p. 272-288.
3.Oh, Y.S., et al., SMARCA3, a chromatin-remodeling factor, is required for p11-dependent antidepressant action. Cell, 2013. 152(4): p. 831-43.
4.Chan, C.S., et al., HCN2 and HCN1 channels govern the regularity of autonomous pacemaking and synaptic resetting in globus pallidus neurons. J Neurosci, 2004. 24(44): p. 9921-32.
5.Maroso, M., et al., Cannabinoid Control of Learning and Memory through HCN Channels. Neuron, 2016. 89(5): p. 1059-73.
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